抗體人源化,是重組抗體(單克隆抗體)生產(chǎn)制備實(shí)驗(yàn)研究的重要組成部分。所謂抗體人源化,為從鼠源性抗體往人源性抗體發(fā)展的過程。百余年前,抗體與抗原特異性結(jié)合、抗體被動(dòng)免疫特性等原理的揭示,開辟了疾病診斷的新途徑。而 1975 年單克隆抗體技術(shù)的問世,加快了這一方法的廣泛應(yīng)用。初期,臨床上使用的單抗多數(shù)為鼠源性單抗,由于人和小鼠的種屬特異性,鼠源性抗體的使用存在種種限制。鼠抗體雖然對(duì)靶抗原是特異的,可以與靶抗原特異性結(jié)合,但它不能激活相應(yīng)的人體效應(yīng)系統(tǒng),如抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用(CDC)等,從而無法正常的發(fā)生抗原-抗體反應(yīng);此外,鼠抗體作為外源蛋白進(jìn)入人體,會(huì)使人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生應(yīng)答,產(chǎn)生以鼠抗體作為抗原的特異性抗體,即產(chǎn)生人抗鼠抗體(human anti.mouse antibody,HAMA), 通常異源蛋白在人體內(nèi)會(huì)很快得到清除,半衰期很短 。由于鼠源性抗體在臨床應(yīng)用上存在種種限制,人們利用重組 DNA 技術(shù)對(duì)鼠源抗體進(jìn)行人源化改造,使抗體人源化。
抗體人源化原理
鼠源抗體人源化,就是通過基因改造,使其和人體內(nèi)的抗體分子具有極其相似的輪廓,從而逃避人免疫系統(tǒng)的識(shí)別, 避免誘導(dǎo) HAMA 反應(yīng)。進(jìn)行抗體人源化是應(yīng)遵循兩個(gè)基本原則,即保持或提高抗體的親和力和特異性:大大降低或者基本消除抗體的免疫原性??贵w人源化進(jìn)程經(jīng)歷了人-鼠嵌合抗體,人源化抗體和全人源化抗體三個(gè)階段。根據(jù)作用的原理不同,人源化抗體可以分為四類:人-鼠嵌合抗體、改型抗體、表面重塑抗體與全人源化抗體。
原理解析
鼠源抗體人源化,就是通過基因改造,使其和人體內(nèi)的抗體分子具有極其相似的輪廓,從而逃避人免疫系統(tǒng)的識(shí)別, 避免誘導(dǎo) HAMA 反應(yīng)。進(jìn)行抗體人源化是應(yīng)遵循兩個(gè)基本原則,即保持或提高抗體的親和力和特異性:大大降低或者基本消除抗體的免疫原性??贵w人源化進(jìn)程經(jīng)歷了人-鼠嵌合抗體,人源化抗體和全人源化抗體三個(gè)階段。根據(jù)作用的原理不同,人源化抗體可以分為四類:人-鼠嵌合抗體、改型抗體、表面重塑抗體與全人源化抗體。
鼠源化抗體VS.人源化抗體
鼠源化抗體 | 人源化抗體 | 全人源化抗體 | |
抗體類型 | 重組抗體 | 重組抗體 | 重組抗體 |
結(jié)構(gòu) | 可變區(qū)與恒定去都來自鼠 的抗體 | 可變區(qū)來自?。ù螅┦驧cAb恒定區(qū)來自人的抗體 | 可變區(qū)與恒定區(qū)都來自人 的抗體 |
免疫原性 | 強(qiáng) | 強(qiáng) | 強(qiáng) |
激發(fā)人體免疫應(yīng)答 | 容易激起人體免疫應(yīng)答,產(chǎn)生 HAMA | 弱 | 弱 |
臨床應(yīng)用 | 限制大,應(yīng)用范圍低 | 廣泛 | 廣泛 |
制備難度 | 低 | 較高 | 高 |
全人源抗體制備
臨床應(yīng)用
近年來,人源化抗體和全人源抗體的出現(xiàn)為臨床應(yīng)用帶來了新的希望,在腫瘤治療、自身免疫疾病和心血管疾病的 治療以及抗移植排斥反應(yīng)和抗病毒感染等方面都有良好的作用。包括降低傳統(tǒng)腫瘤藥物治療的不良反應(yīng)、作為腫瘤 特異性的標(biāo)志物、盡量的避免和盡可能的減輕移植后發(fā)生的排斥反應(yīng),保護(hù)移植器官的功能、作為實(shí)體器官移植治 療的誘導(dǎo)等。美國 FDA 于 1994 年批準(zhǔn)了第一個(gè)人-鼠嵌合 Fab 抗體上市(ReoPro),該藥物已被廣泛應(yīng)用于多種心血管疾病的治療,主要用于預(yù)防冠狀動(dòng)脈形成術(shù)后的再狹窄。近年來的研究表明,人源化抗體在抗病毒感染方面
(如 HBV、HCV、HIV 等病毒感染性疾病)中,有很好的應(yīng)用前景。
人源化抗體的表達(dá)
目前常用的人源化抗體表達(dá)系統(tǒng)主要有大腸桿菌表達(dá)體系、哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)體系、酵母體系、昆蟲表達(dá)體系。
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