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      計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)是新藥研究的重要手段，是以計(jì)算機(jī)化學(xué)為基礎(chǔ)，通過(guò)計(jì)算機(jī)的模擬、計(jì)算和預(yù)算藥物與受體生物大分子之間的關(guān)系，設(shè)計(jì)和優(yōu)化先導(dǎo)化合物的方法。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)實(shí)際上就是通過(guò)模擬和計(jì)算受體與配體的這種相互作用，進(jìn)行先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與設(shè)計(jì)。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)大致包括活性位點(diǎn)分析法、數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋、全新藥物設(shè)計(jì)。

根據(jù)虛擬篩選的方式可以分為兩類，即正向篩選和反向篩選：

一、正向篩選：

正向篩選是基于已知靶點(diǎn)尋找潛在化合物的過(guò)程。按照篩選原理，正向篩選可以分為兩類， 即基于分子對(duì)接的虛擬篩選和基于藥效團(tuán)的虛擬篩選。

1、基于分子對(duì)接的虛擬篩選：正向篩選是基于已知靶點(diǎn)尋找潛在的化合物的過(guò)程。

分子對(duì)接是一種基于靶標(biāo)蛋白三維結(jié)構(gòu)的藥物篩選方式。通過(guò)小分子化合物與靶標(biāo)進(jìn)行分子對(duì)接， 綜合分析得分及空間構(gòu)象情況，包括靜電作用、氫鍵作用、疏水作用、范德華作用等性質(zhì)，可以探索配體小分子 與受體生物大分子具體作用方式和結(jié)合構(gòu)型，解釋化合物產(chǎn)生活性的原因，為合理地優(yōu)化化合物結(jié)構(gòu)提供指導(dǎo)； 通過(guò)結(jié)合親合性打分函數(shù)，小分子化合物與靶蛋白的結(jié)合能力可以定量地得到評(píng)價(jià)，為候選化合物的挑選提供依據(jù)， 篩選潛在活性化合物，為實(shí)驗(yàn)提供參考?；诜肿訉?duì)接的小分子化合物的虛擬篩選是目前最有潛力的藥物開(kāi)發(fā)工具， 由于分子對(duì)接過(guò)程對(duì)化合物結(jié)構(gòu)并沒(méi)有限制，基于分子對(duì)接的虛擬篩選完全有可能獲得結(jié)構(gòu)新穎的先導(dǎo)化合物。 可以有效的節(jié)約時(shí)間和費(fèi)用，這對(duì)于發(fā)展創(chuàng)新藥物無(wú)疑起到巨大的推動(dòng)作用。

2、基于藥效團(tuán)的虛擬篩選：

藥效團(tuán)是一種基于小分子化合物的高效藥物篩選手段。通過(guò)分析一個(gè)或多個(gè)活性小分子 的藥效特征，推納概括出使得分子具有活性的重要藥效基團(tuán)特征。藥效團(tuán)篩選的計(jì)算量較小，可以在分子 對(duì)接前進(jìn)行，對(duì)幾百萬(wàn)或幾千萬(wàn)的小分子數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行藥效團(tuán)篩選只需要很短時(shí)間?？蛻糁恍枰峁?個(gè)或 多個(gè)活性分子，就可以構(gòu)建公共藥效團(tuán)進(jìn)行篩選，搜索含相同特征的小分子，并指導(dǎo)新活性分子的合成。 一些分子模擬軟件還提供方法來(lái)預(yù)測(cè)匹配分子的生物活性，如基于藥效團(tuán)的QSAR模型等。但是，基于藥效團(tuán) 模型的虛擬篩選通常獲得與構(gòu)建模型所用的化合物結(jié)構(gòu)性質(zhì)類似的分子結(jié)構(gòu)，在發(fā)展新穎骨架的先導(dǎo)化合物 方面具有一定的局限性。

化合物數(shù)據(jù)庫(kù)資源

• 反向篩選：反向虛擬篩選是一種對(duì)給定藥物或活性小分子通過(guò)計(jì)算方法找到其潛在藥物靶標(biāo)的過(guò)程。

反向篩選是一種對(duì)給定藥物或活性小分子通過(guò)計(jì)算方法找到其潛在藥物靶標(biāo)的技術(shù)。 研究表明，大多數(shù)已知藥物的作用靶標(biāo)不只一個(gè)而是多個(gè)。藥物作用多靶標(biāo)是藥物毒副作用的根源， 也是藥物產(chǎn)生新作用的基礎(chǔ)，預(yù)測(cè)藥物靶標(biāo)、探討靶標(biāo)疾病關(guān)系，是尋求疾病治療的有效方法。

研錦生物在靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)的基礎(chǔ)上，成功構(gòu)建了反向虛擬篩選服務(wù)平臺(tái)， 為客戶提供化合物靶標(biāo)確證、藥物新作用研究、藥物毒副作用研究服務(wù)， 并提供靶標(biāo)相關(guān)PubMed、EC、UniProt、CAS、DrugBank藥化信息以及靶標(biāo)活性位點(diǎn)的信息搜索。

靶標(biāo)數(shù)據(jù)庫(kù)資源

【計(jì)算藥物設(shè)計(jì)服務(wù)內(nèi)容】

• 分子動(dòng)力學(xué)模擬（MD）

• 同源模建/同源建模（Homology Modeling）

• 基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（Structure-based Drug Design）

• 基于片段的藥物設(shè)計(jì)（Fragment-based Drug Design）

• 全新從頭設(shè)計(jì)（De novo Design） 

• 多靶標(biāo)藥物設(shè)計(jì)（Multiple Targeting Design）

• 骨架替換（Scaffold Replacement）

• 組合庫(kù)枚舉（Combinatorial Library）

• 構(gòu)效關(guān)系分析與建模（QSAR）

國(guó)內(nèi)外計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)成功的例子：