背景介紹

生物分子結(jié)構(gòu)同源建模

同源模建，蛋白三維結(jié)構(gòu)是理解其生物學(xué)功能和進行基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計的重要基礎(chǔ)。隨著結(jié)構(gòu)生物學(xué)的快速發(fā)展，使用NMR或X-Ray晶體學(xué)等方法測量蛋白三維結(jié)構(gòu)的速度得到了很大提高。然而，由于諸多原因，例如分子量過大或難于結(jié)晶，一些蛋白的三維結(jié)構(gòu)仍然難以測定。這種場景下，必須借助計算模擬的手段，來構(gòu)建蛋白的三維結(jié)構(gòu)。在眾多的計算機建模方法中，同源建模(Homology Modeling)是一種技術(shù)最為成熟、準(zhǔn)確度最高、結(jié)果最為可靠的手段。同源建模(Homology Modeling)的基本假設(shè)是：如果未知結(jié)構(gòu)蛋白A與已知結(jié)構(gòu)蛋白B之間具有序列、結(jié)構(gòu)和功能上的同源性，則蛋白A可以以蛋白B為模版來構(gòu)建其全原子三維結(jié)構(gòu)。

該部分主要包含對蛋白質(zhì)和小分子結(jié)構(gòu)的構(gòu)建與優(yōu)化。對于未知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)分子，在已知基因或氨基酸序列基礎(chǔ)上，通過同源建模方法進行結(jié)構(gòu)預(yù)測和同源構(gòu)建。隨后在建模蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)之上，利用動力學(xué)軟件進行分子動力學(xué)模擬，以得到其最優(yōu)結(jié)構(gòu)模式。

通過經(jīng)典化學(xué)構(gòu)圖方法對小分子化合物進行結(jié)構(gòu)構(gòu)建，并采用量化軟件（Gaussian，ORCA等）計算分子電荷分布、分子軌道和反應(yīng)活化能等對其進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。

構(gòu)建同源模型的流程通常都是簡潔而清晰的。首先，通過序列相似性搜索工具為查詢序列(Query)搜索序列相似程度較高的已知結(jié)構(gòu)蛋白作為候選模版。其次，將查詢序列與候選模版進行比對對齊(Alignment)，以序列相同度(Indentity)為指標(biāo)，從中挑選一個或多個模版組合作為最終模版。自此進入建模的實際階段：比對對齊后，那些與模版序列完全相同的殘基所有原子座標(biāo)完全拷貝自模版，而那些相似殘基僅有骨架原子取自模版——側(cè)鏈座標(biāo)另行構(gòu)建，那些缺失序列則通過查找一個Loop 數(shù)據(jù)庫來進行補缺；最后，這個虛擬的預(yù)測模型在特定的勢場參數(shù)下進行能量優(yōu)化，得到最終模型。

研錦生物提供高質(zhì)量的同源建模服務(wù)，其結(jié)果可以幫助研究人員了解目標(biāo)蛋白的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，分析其“結(jié)構(gòu)—功能”關(guān)系，并可用于藥物篩選、發(fā)現(xiàn)某種疾病的潛在治療藥物，或者研究靶標(biāo)與藥物的相互作用模式等。