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Parkin通過兩步機制激活NLRP3炎性小體以驅(qū)動帕金森病中的神經(jīng)變性

2022-08-08 點擊數(shù):0 分享至:

中腦黑質(zhì)致密部(SNpc)中多巴胺能(DA)神經(jīng)元的死亡是帕金森病(PD)的標(biāo)志,α-突觸核蛋白(α-syn)的神經(jīng)元內(nèi)積累和線粒體功能障礙是PD的主要病理學(xué)特征。NLRP3 炎性小體是先天免疫系統(tǒng)的主要組成部分,是由胞質(zhì)模式識別受體 NLRP3、銜接蛋白ASC和caspase-1(Casp1)組成的三蛋白復(fù)合物,其組裝通常由病原體感染和無菌炎癥原觸發(fā)。盡管小膠質(zhì)細(xì)胞中NLRP3炎癥小體的過度活化已在包括PD在內(nèi)的各種神經(jīng)退行性疾病中得到充分證明【1, 2】,但具體機制還不得而知。

 

2022年6月1日,來自美國約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Ted M. Dawson團隊和Valina L. Dawson團隊在Neuron雜志上合作發(fā)表了一篇題為Neuronal NLRP3 is a parkin substrate that drives neurodegeneration in Parkinson’s disease的文章,他們證明DA神經(jīng)元中Parkin活性喪失導(dǎo)致NLRP3炎性小體組裝和激活的具體機制,因而限制神經(jīng)元中NLRP3炎性小體激活的策略將有望作為緩解PD疾病的潛在療法。

 

研究人員在定向敲除中腦SNpc DA神經(jīng)元中的Parkin后,觀察到NLRP3和切割型Casp1蛋白水平增加,以及ASC寡聚化形成,但這些蛋白的mRNA水平并未改變,說明Parkin的缺失在蛋白質(zhì)水平上促進NLRP3炎性小體的激活。已有研究指出NLRP3炎性小體進化出兩步機制以防止其意外組裝激活,一為啟動信號NLRP3蛋白,二為激活信號,由mitoROS的產(chǎn)生引發(fā),導(dǎo)致ASC 寡聚化和蛋白酶 Casp1 的自身蛋白水解激活【3】。結(jié)合上述發(fā)現(xiàn),研究人員首先證實parkin蛋白可以與NLRP3發(fā)生直接結(jié)合作用,并能引起NLRP3的多泛素化修飾,在蛋白半衰期測定實驗中,Parkin蛋白的缺陷可以明顯增加NLRP3的穩(wěn)定性。

 

 

已知parkin相互作用底物(parkin-interacting substrate, PARIS)ZNF746可以誘導(dǎo)線粒體生物發(fā)生抑制,且線粒體功能障礙介導(dǎo)的mitoROS產(chǎn)生對于NLRP3炎性小體激活是必要和充分條件【4, 5】?;诖耍麄冊赑arkin缺陷小鼠中通過shRNA定向沉默PARIS的表達,此時,切割型Casp1和ASC寡聚化顯著降低,但NLPR3并無明顯改變,一方面說明炎性小體的啟動和激活是相互獨立的過程,另一方面也說明NLRP3炎性小體的激活需要PARIS。隨后,他們在Parkin缺陷小鼠中通過shRNA定向沉默NLRP3的表達,這一處理可以有效阻止DA神經(jīng)元的丟失。類似的,如果將激活途徑上的蛋白酶Casp1沉默也能表現(xiàn)出顯著的DA神經(jīng)元保護作用。

 

α-syn原纖維(pre-formed fibril, PFF)注射到小鼠紋狀體中可以導(dǎo)致Parkin失活,及其底物累積和線粒體缺陷【6】。通過構(gòu)建α-syn PFF模型,研究人員發(fā)現(xiàn)Parkin活性降低伴隨著NLRP3的啟動和激活。為了評估神經(jīng)元炎性小體的激活是否有助于病理性α-syn PFF觸發(fā)的DA神經(jīng)元的神經(jīng)變性,他們將α-syn PFF注射至Casp1+/+和Casp1-/-小鼠紋狀體中,后者的DA神經(jīng)元丟失表型得以挽救,顯著改善酪氨酸羥化酶的表達并降低了寡聚α-syn的累積。與這些發(fā)現(xiàn)一致的是,人類PD患者死后也表現(xiàn)出SNpc裂解物中的NLRP3、PARIS和切割型Casp1水平顯著上調(diào)。

 

總的來說,這項工作強調(diào)了E3泛素連接酶Parkin在抑制DA神經(jīng)元內(nèi)NLRP3炎性小體的啟動和激活過程中發(fā)揮重要作用,一方面Parkin結(jié)合并多聚泛素化NLRP3,將其作為蛋白酶體清除的目標(biāo),另一方面Parkin底物PARIS的積累能夠引起mitoROS產(chǎn)生從而促進NLRP3炎性小體的激活。因此,靶向炎性小體激活可能作為包括PD在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病的潛在治療策略。