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SGLT2抑制劑達格列凈可改善高尿酸血癥腎病的腎臟纖維化

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高尿酸血癥腎?。℉N)是一種全球性代謝性疾病,其特點是尿酸(UA)代謝功能障礙,導(dǎo)致高尿酸血癥(HUA)和腎小管間質(zhì)纖維化(TIF)。鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白 2(SGLT2)抑制劑達格列凈(dapagliflozin)在降低慢性腎臟?。–KD)患者血清 UA 水平方面具有潛力,但其對 HN 的保護作用仍不確定。
2024年8月20日,Hongtu Hu等作者在Cell Reports Medicine在線發(fā)表題為”The SGLT2 inhibitor dapagliflozin ameliorates renal fibrosis in hyperuricemic nephropathy“的研究論文(DOI: 10.1016/j.xcrm.2024.101690),論文表示SGLT2抑制劑達格列凈能夠改善高尿酸血癥腎病的腎纖維化。

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論文作者通過對患者、HN 小鼠和 UA 刺激的 HK-2 細胞進行組織學(xué)、生化和轉(zhuǎn)錄組分析,研究了 HN 的功能、病理和分子變化。研究結(jié)果表明,尿酸誘導(dǎo)腎小管功能障礙和纖維化活化,而達格列凈能顯著緩解這種情況。轉(zhuǎn)錄組分析確定了雌激素相關(guān)受體 α (ERRα,武漢研錦提供),它是 HN 中一個下調(diào)的轉(zhuǎn)錄因子。ERRα基因敲除小鼠和ERRα表達的HK-2細胞表現(xiàn)出抗UA性,而抑制ERRα?xí)觿A效應(yīng)。達格列凈靶向ERRα,激活ERRα-OAT1軸,從而增強尿酸的排泄并降低TIF。此外,達格列凈還能改善非 HN CKD 模型中的腎纖維化,從而強調(diào)了ERRα-OAT1 軸在 HN 和 CKD 中的治療意義。
考慮到達格列凈對ERRα的潛在介導(dǎo)作用,作者還進行了分子蛋白對接分析,發(fā)現(xiàn)達格列凈與ERRα之間存在強大的結(jié)合相互作用。(武漢yangene可承接分子對接,虛擬篩選,分子動力學(xué)模擬等業(yè)務(wù))

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為了進一步研究ERRa是否是達格列凈的直接靶標,作者后續(xù)通過采用ERRα蛋白進行了SPR、MST等實驗進行佐證。(SPR、MST、ERRα蛋白由武漢yangene提供)
表面等離子體共振SPR和微量熱泳動MST分析表明,達格列凈與ERRα蛋白之間具有很強的親和力,其親和力常數(shù)為1.99*10-6 M和6.99*10-7 M(圖K和L,實驗由武漢研錦提供)。

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基于上述關(guān)于上調(diào)ERRα的有益影響的發(fā)現(xiàn),作者轉(zhuǎn)染了腺相關(guān)病毒ERRα(AAV-ERRα),研究它是否能保護TECs和HK-2細胞免受UA誘導(dǎo)的損傷。與達格列凈治療結(jié)果一致,ERRα的過表達導(dǎo)致兩種UA暴露細胞中aSMA和FN1的熒光和灰度顯著降低,表明其具有有效的抗纖維化作用;TEM分析也顯示UA + AAV-ERRα組線粒體損傷明顯修復(fù)。這些發(fā)現(xiàn)共同突顯了達格列凈通過靶向ERRα在暴露于UA的TECs和HK-2細胞中抗損傷和抗纖維化作用的調(diào)控機制。
總之,研究已經(jīng)確定了達格列凈促進UA排泄到腎小管管腔的機制。這種效果是通過靶向ERRα-OAT1軸實現(xiàn)的,隨后導(dǎo)致血清UA水平降低。值得注意的是,UA水平的降低在緩解HN和非HN CKD的TIF中起著關(guān)鍵作用。這項研究的發(fā)現(xiàn)有助于深入了解使用達格列凈治療非糖尿病性腎臟疾病的潛在方法。

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