化學蛋白質(zhì)組學技術旨在利用一系列功能各異的化學探針，結合蛋白質(zhì)組學，解決復雜體系（細胞裂解液，活細胞，組織等）中小分子如何與蛋白質(zhì)相互作用的問題，已被成功用于小分子靶點發(fā)現(xiàn)、創(chuàng)新藥物先導化合物篩選等研究中。
在細胞裂解液甚至活細胞中針對成千上萬個蛋白質(zhì)靶點同時分析它們的藥物可及性，一方面能夠快速得到全新結構的先導化合物，并了解它們的靶點選擇性，另一方面能夠積累大量的小分子與蛋白質(zhì)直接相互作用關系，為人工智能驅(qū)動的藥物設計策略提供更真實、更有價值的數(shù)據(jù)庫。生物體中小分子與蛋白質(zhì)之間的相互作用關系（例如靶點占據(jù)率，選擇性等）是藥物結構改良和成藥的關鍵信息。目前，化學蛋白質(zhì)組學技術在藥物靶點發(fā)現(xiàn)中得到了廣泛的應用，解析了包括天然產(chǎn)物、代謝物、合成藥物和多肽等多種藥物形式的作用機制。一般來說，該技術包括具有生物活性的分子探針設計與合成，復雜蛋白質(zhì)組中探針原位標記結合蛋白質(zhì)，標記蛋白與背景蛋白質(zhì)分離，肽段樣品制備，質(zhì)譜檢測以及數(shù)據(jù)分析等步驟，其中，根據(jù)已知分子信息（結構，SAR，表型等），設計合成相對應的分子探針是該過程的核心環(huán)節(jié)之一，即在合適的位點對小分子進行化學修飾（生物正交化，光交聯(lián)化等），該類探針不僅保留了與潛在靶標蛋白結合的能力，同時能夠?qū)崿F(xiàn)后續(xù)結合蛋白質(zhì)的分離富集，從而鑒定到目標蛋白。早在20世紀90年代，哈佛大學Schreiber教授團隊就將天然免疫抑制劑 FK506結合在固相載體上，找到其結合蛋白FKBPs，推測該系列蛋白參與調(diào)控T細胞激活和相關代謝過程。后來，科學家們又在小分子上連接上biotin作為后續(xù)富集的工具，使得活細胞中小分子探針與蛋白質(zhì)孵育結合成為可能，更加接近生理條件下小分子與其靶點蛋白之間的反應，該方法目前仍被使用。然而，以上方法存在明顯的缺陷，比如biotin的結構和分子量都較大，直接修飾到小分子上，可能會引起小分子探針的化學性質(zhì)和生物活性發(fā)生顯著改變，導致其結合蛋白譜與原始小分子差異太大，而出現(xiàn)假陽性信號。隨著化學生物學的發(fā)展，生物正交反應如銅催化炔基-疊氮之間的點擊化學反應（CuAAC）在化學蛋白質(zhì)組學中大放異彩，使得小分子的功能化修飾變得更加簡單有效，例如炔基化或者疊氮化，由于修飾基團結構非常小，基本不影響小分子原本的活性。除此以外，很多生物體內(nèi)源性活性分子、小分子藥物和天然產(chǎn)物與其靶標蛋白的結合是非共價的，在靶點發(fā)現(xiàn)過程中通常需要對蛋白質(zhì)變性處理以及使用強去垢劑以降低非特異性吸附背景，因此這類非共價結合就容易丟失，從而造成靶標蛋白鑒定失敗，因此將這類非共價結合轉化成穩(wěn)定的共價結合對于靶點發(fā)現(xiàn)效率的提高十分重要。光交聯(lián)親和技術（photoaffinity labeling, PAL）是近年來較為常用的轉化方法。在小分子上連接上如雙吖丙啶等光交聯(lián)基團衍生出小分子探針，當探針與活細胞孵育一定時間后，在紫外光的照射下，光反應基團產(chǎn)生自由基中間體，與鄰近蛋白質(zhì)迅速發(fā)生插入反應，將小分子與蛋白質(zhì)之間的非共價結合轉化為共價結合。2013年，來自新加坡國立大學的Yao教授團隊將光交聯(lián)基團和炔基結合在一起，構建了結構極簡的雙功能分子，使得小分子的改造簡潔化且不會影響小分子本身的活性。利用這種方法，多種天然產(chǎn)物，比如黃芩苷，脂類代謝物分子等，都發(fā)現(xiàn)了相應的靶標蛋白，為揭示該類分子的生物學功能和后續(xù)優(yōu)化成藥提供了非常有價值的信息。
定量化學蛋白質(zhì)組學技術鑒定非共價藥物分子靶點技術路線示意圖
研錦生物可以利用基于靶點或小分子結構的藥物設計方法，對可購買化合物、天然產(chǎn)物等數(shù)據(jù)庫進行虛擬篩選，并獲得潛在活性的化合物列表供進一步活性實驗確證。面向制藥企業(yè)和科研院所，可提供一站式的早期藥物研發(fā)服務，包括虛擬藥物篩選、先導優(yōu)化、靶標預測、 動力學模擬等，涉及小分子化學藥、生物藥、中藥等多種新藥類型，為您提供優(yōu)質(zhì)的藥物發(fā)現(xiàn)服務
