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動力學(xué)分析-兩分子結(jié)合和解離的速率快慢？

2024-06-02 點(diǎn)擊數(shù)：0 分享至:
動力學(xué)在分子互作中是用來描述分析物與配體之間結(jié)合的速率（ka）和解離的速率（kd），是表征分子結(jié)合很重要的參數(shù)。在藥物研發(fā)過程中，我們可以通過檢測結(jié)合或者解離速率來判斷結(jié)合的藥物分子作用的時(shí)間和效果。


這篇文獻(xiàn)當(dāng)中作者對HIV蛋白酶突變與抑制劑耐受性的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行研究，通過BIAcore方法檢測不同突變體和抑制劑的結(jié)合的動力學(xué)和親和力，來探究影響抑制劑作用的關(guān)鍵因素。

為了研究抑制劑的結(jié)構(gòu)和耐藥性之間的關(guān)系，作者做了關(guān)于HIV-1蛋白酶耐藥突變體和一系列抑制劑之間的研究。突變體是根據(jù)已知的臨床常用抑制劑耐藥突變體，并結(jié)合蛋白酶中的氨基酸的位置進(jìn)行設(shè)計(jì)。如下圖所示，作者構(gòu)建了單個(gè)和多個(gè)位點(diǎn)的突變，突變的氨基酸偉G48V，V82A，I84V和L90M。
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接下來，作者通過Biacore檢測野生型/突變的HIV蛋白酶和抑制劑之間的親和力和動力學(xué)參數(shù)。結(jié)果如下方的表格所示。
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通過進(jìn)一步對結(jié)合動力學(xué)進(jìn)行分析，作者發(fā)現(xiàn)和野生型相比，突變體和抑制劑之間的解離速率明顯增加。
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Fig.2. 野生型/突變體和抑制劑之間結(jié)合動力學(xué)分析

作者進(jìn)一步對實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了討論和分析。Leu90是一個(gè)位于二聚體表面的氨基酸殘基，替換為Met降低了二聚體的穩(wěn)定性。本次實(shí)驗(yàn)表明，Leu90替換為Met，對抑制劑的結(jié)合具有非特異性的作用，由于解離速率增加而親和力減弱。

Gly48位于蛋白酶的flap區(qū)，對于結(jié)合位點(diǎn)成型和酶復(fù)合體穩(wěn)定性具有重要的作用，這個(gè)位點(diǎn)突變之后，對saquinavir形成耐受性，解離速率增加。而82和84位點(diǎn)位于活性位點(diǎn)，突變之后引起親水性和范德華力作用的減少，數(shù)據(jù)表明結(jié)合和解離速率的改變引起親和力的減弱。

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