骨質(zhì)疏松癥是一種以骨密度降低、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的代謝性骨病。破骨細(xì)胞過度活化是引起骨質(zhì)疏松的重要原因之一。目前已有多種靶向破骨細(xì)胞分化和功能的藥物用于臨床，如雙膦酸鹽和地舒單抗，但這些藥物往往也存在許多不足之處，如雙膦酸鹽會(huì)引起嚴(yán)重的下頜骨壞死等并發(fā)癥，而地舒單抗則存在嚴(yán)重的停藥反彈效應(yīng)。尋找新的治療靶點(diǎn)和開發(fā)更安全有效的治療藥物，可以為骨質(zhì)疏松的規(guī)范治療提供更多的選擇。 Nrf2是一種在細(xì)胞抗氧化應(yīng)答中發(fā)揮核心作用的轉(zhuǎn)錄因子。Nrf2激活后能夠啟動(dòng)多種抗氧化和細(xì)胞保護(hù)基因的表達(dá)，降低ROS損傷。因此，探索安全有效的Nrf2小分子激活劑也是各種慢性氧化應(yīng)激和炎癥性疾病藥物的重要研發(fā)方向。目前，Nrf2激活劑主要分為兩種，即親電性Nrf2激活劑和直接Nrf2激活劑

【1】。親電性激活劑具有副作用大， 特異性差，存在脫靶效應(yīng)等不足，因而只能用于罕見病治療。目前只有兩種已被批準(zhǔn)用于臨床，即治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的富馬酸二甲酯

【2】 和治療弗里德里希共濟(jì)失調(diào)癥的omaveloxolone 

【3】。而直接Nrf2激活劑尚處于實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段，沒有一款進(jìn)入臨床評(píng)估階段，且直接Nrf2激活劑的分子量常常比較大，難以透過血腦屏障用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。

Bitopertin是一個(gè)處于臨床階段的甘氨酸攝取抑制劑，原本用于治療精神分裂癥和血液系統(tǒng)疾病，但其作為甘氨酸抑制劑的臨床試驗(yàn)效果均不理想。本研究發(fā)現(xiàn)，Bitopertin可以與Keap1的Kelch結(jié)構(gòu)域相互作用，減少Keap1與Nrf2的結(jié)合而激活Nrf2。Bitopertin可以抑制破骨細(xì)胞分化和骨吸收功能，并緩解由雌激素缺失引起的骨質(zhì)疏松。與其他臨床上批準(zhǔn)的Nrf2激動(dòng)劑相比，Bitopertin在人類受試者中引起的不良反應(yīng)發(fā)生率更低，體內(nèi)安全性更高，有望作為一款新的Nrf2激活劑候選藥物使用。 目前Nrf2調(diào)控破骨細(xì)胞分化的下游直接分子機(jī)制尚不明確【4】。該研究進(jìn)一步整合轉(zhuǎn)錄組學(xué)和單細(xì)胞測序等揭示了Nrf2可以轉(zhuǎn)錄激活Slc40a1/Ferroportin的表達(dá)來調(diào)控破骨細(xì)胞內(nèi)鐵代謝，并通過UK Biobank前瞻性臨床數(shù)據(jù)分析和單核苷酸多態(tài)性分析等揭示了鐵代謝和骨質(zhì)疏松的關(guān)聯(lián)。進(jìn)一步聯(lián)合轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)Nrf2和鐵可以通過調(diào)控Odc1來影響鳥氨酸代謝，進(jìn)而影響破骨細(xì)胞活性和骨質(zhì)疏松發(fā)生發(fā)展。

總體而言，這項(xiàng)研究揭示了Bitopertin作為Nrf2激動(dòng)劑在各種氧化應(yīng)激和炎癥性疾病中的應(yīng)用潛力，揭示了Nrf2調(diào)控破骨細(xì)胞分化的深入分子機(jī)制，并提出了靶向Nrf2-iron-Odc1軸對(duì)骨質(zhì)疏松的治療策略。