弓形蟲（Toxoplasma gondii，T. gondii）是一種具有神經(jīng)傳導(dǎo)性的強(qiáng)制性細(xì)胞內(nèi)寄生蟲，可激活小膠質(zhì)細(xì)胞并促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。NOD 樣受體家族含 pyrin 結(jié)構(gòu)域的 3（NLRP3）炎性體信號(hào)復(fù)合體在誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥中起著關(guān)鍵作用。在文章作者之前的研究中發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rh2（GRh2）通過下調(diào)Toll樣受體4/核因子-kappa B信號(hào)通路，抑制淋球菌感染誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化和神經(jīng)炎癥。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐免疫細(xì)胞，在應(yīng)對(duì)病原體入侵時(shí)采用活化表型，作為大腦的第一道防線。弓形蟲進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活，釋放過量的促炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α和干擾素γ，引起神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元凋亡。小膠質(zhì)細(xì)胞的激活還可介導(dǎo)NLRP3（此蛋白由武漢研錦生物科技有限公司提供）的激活和隨后炎癥因子白介素1β (IL-1β)的釋放來以此參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。值得注意的是，弓形蟲感染也可導(dǎo)致NLRP3表達(dá)升高。NLRP3與ASC(與凋亡相關(guān)的含 C 端 caspase 募集結(jié)構(gòu)域的斑點(diǎn)樣蛋白)和原caspase 1相互作用形成NLRP3炎性體，NLRP3炎性體被外源性和內(nèi)源性刺激激活，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大量表達(dá)。激活后，NLRP3 炎性體迅速聚集，導(dǎo)致 caspase 1 激活，并將促炎細(xì)胞因子 IL-1β 和 IL-18 分解為活性形式，從而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。高水平的 IL-1β 和 IL-18 啟動(dòng)多種信號(hào)通路，驅(qū)動(dòng)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷或死亡。此外，IL-1β是活化的小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的一種關(guān)鍵促炎因子，它能與同源的IL-1受體結(jié)合，進(jìn)一步刺激其自身分泌并誘導(dǎo)其他炎癥因子的產(chǎn)生，從而引發(fā)炎癥的惡性循環(huán)。更重要的是，淋球菌感染人類單核細(xì)胞時(shí)，IL-1β的表達(dá)增加依賴于NLRP3的高表達(dá)，在小鼠骨髓衍生巨噬細(xì)胞中也觀察到類似的結(jié)果。上述證據(jù)表明，通過干擾 NLRP3 炎性體的組裝來抑制炎性因子 IL-1β 的釋放，對(duì)于改善淋球菌感染引起的神經(jīng)炎癥非常重要。為了論證GRh2是否通過作用于小膠質(zhì)細(xì)胞NLRP3炎性體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來減少淋球菌感染誘發(fā)的神經(jīng)元損傷，在論文作者研究中，利用 T. gondii RH 株在 BV2 小膠質(zhì)細(xì)胞系和 BALB/c 小鼠中建立了體外和體內(nèi)感染模型。進(jìn)行了競爭性定量 PCR、ELISA、Western 印跡、流式細(xì)胞分析和免疫熒光等試驗(yàn)以驗(yàn)證結(jié)果。結(jié)果表明，GRh2 可減輕淋病小鼠皮層組織的神經(jīng)病理損傷和神經(jīng)細(xì)胞凋亡。GRh2 和 CY-09（一種 NLRP3 抑制劑）通過結(jié)合淋球菌鈣依賴性蛋白激酶 1（TgCDPK1）表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗淋球菌作用。GRh2 通過與 NLRP3 結(jié)合，減少了 Iba-1（一種特定的小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物）和 NLRP3 炎性體信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)。綜上所述，根據(jù)作者的研究，作者測推測GRh2 改善弓形蟲感染誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷的可能機(jī)制如圖所示。GRh2 通過干擾 TLR4/NF-κB 信號(hào)通路和阻斷小膠質(zhì)細(xì)胞中 NLRP3 炎性體的激活，調(diào)節(jié)弓形蟲感染誘導(dǎo)的過度神經(jīng)炎癥并改善神經(jīng)元損傷。這項(xiàng)研究為弓形蟲中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療提供了新的方向。武漢研錦生物面向制藥企業(yè)、醫(yī)院和科研院所，可提供藥物釣靶質(zhì)譜鑒定分析和檢測分子間親和力服務(wù)。包括藥物高通量虛擬篩選、分子對(duì)接分析、 動(dòng)力學(xué)模擬、細(xì)胞原位垂釣靶點(diǎn)蛋白等，以及SPR、MST、DSF、BLI、ITC等親和力檢測服務(wù)和Olink 高靈敏超微量多指標(biāo)蛋白芯片檢測服務(wù)。涉及小分子藥、生物藥、中藥、天然藥物等多種新藥類型，為您提供優(yōu)質(zhì)的藥物釣靶和活性檢測服務(wù)。電話 | 微信：張工15337192895/18963979811公司網(wǎng)址：fujiajiancai.cnYangenebio提供Biacore SPR、BLI、MST、ITC、DSF蛋白穩(wěn)定性分析等檢測，天然藥物垂釣靶點(diǎn)服務(wù)；依托SPR-Selex垂釣細(xì)胞裂解液、核酸文庫等篩選靶點(diǎn)檢測服務(wù)。
