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一種新設(shè)計的蛋白拮抗劑對SARS-CoV-2高變異株具有強(qiáng)效中和作用

2023-12-03 點(diǎn)擊數(shù):0 分享至:


Lucijanic等人最近的一篇論文報道,住院COVID-19患者使用瑞德西韋可能易發(fā)生菌血癥。瑞德西韋是一種靶向SARS-CoV-2 RNA復(fù)制的臨床核苷前體藥物,可導(dǎo)致致死性突變或病毒RNA 的中途終止。人血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 (hACE2)是刺突蛋白進(jìn)入SARS-CoV-2細(xì)胞的關(guān)鍵受體,同時給予其重組可溶性蛋白(hrsACE2)已被證明可提高瑞德西韋對SARS-CoV-2感染的效果。有了這些疊加效應(yīng),瑞德西韋的劑量可以減少到更安全的4級,有望減少菌血癥等副作用。另一方面,單獨(dú)作為誘餌的臨床級hrsACE2通過阻斷Spike-hACE2相互作用,是SARS-CoV-2感染的強(qiáng)效抑制劑。特別是最近流行的被指定為奧密克戎的SARS-CoV-2 VOC具有抗體逃逸能力,并且與hACE2的結(jié)合親和力甚至高于SARS-CoV-2 Wuhan-hu-1(參考株)。因此,hrsACE2具有中和VOC的潛力。      


2022年9月,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院李巖課題組在Infection發(fā)表了《A novelly designed protein antagonist confers potent neutralization against SARS-CoV-2 variants of concern》,  在這篇研究中,作者報道了一種基于ACE2的新型SARS-CoV-2廣譜拮抗劑Kansetin,該藥物具有更好的療效、安全性和可保存性,具有潛在的臨床應(yīng)用價值。作者首先采用模塊化裝配的設(shè)計策略改善拮抗劑的靶點(diǎn)中和特性。作者在假病毒中和試驗中評估了拮抗劑,所有拮抗劑對SARS-CoV-2假病毒感染均顯示出納摩爾IC50值。在這些拮抗劑中,Kansetin以有四個完整的構(gòu)建模塊和兩個SBDs,及其較短的版本脫穎而出,顯示出42 pM的IC50值。為了進(jìn)一步驗證Kansetin的中和能力,作者聯(lián)合武漢研錦生物進(jìn)行了表面等離子體共振實(shí)驗。表面等離子體共振 (SPR)實(shí)驗表明,Kansetin與來自參考菌株、Delta和Omicron BA.1變異株的RBD之間的結(jié)合親和力KD 分別為1.25 nM、0.837 nM和0.656 nM(下圖)。相比之下,獨(dú)立的hrsACE2綁定SARS-CoV-2 RBD KD為44.2 nM ,表明新設(shè)計的Kansetin具有超高的RBD結(jié)合能力。



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