目前絕大多數(shù)生物體內(nèi)源性活性分子、小分子藥物和天然產(chǎn)物與其靶標(biāo)蛋白的結(jié)合是非共價的，通常以氫鍵、п-п堆積等作用力與靶點(diǎn)蛋白結(jié)合。

在小分子藥物開發(fā)過程中，確定藥物與靶點(diǎn)蛋白之間的結(jié)合方式至關(guān)重要，一方面有助于理解藥物作用機(jī)制，另一方面為其后續(xù)結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供數(shù)據(jù)支持。結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)，包括X-ray, cryo-EM, NMR等，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于藥物結(jié)合模型確定中，尤其是高分辨率的藥物-蛋白共晶結(jié)構(gòu)，能夠極大的幫助藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化。然而，一直以來，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析都是生命科學(xué)研究中的挑戰(zhàn)性任務(wù)，尤其是GPCR，離子通道等膜蛋白靶點(diǎn)。通常，為了得到蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，需要進(jìn)行蛋白質(zhì)表達(dá)純化，人工篩選藥物和蛋白結(jié)晶條件，晶體數(shù)據(jù)采集和解析等過程，需要大量的時間和成本投入。

在細(xì)胞水平，確定藥物和靶點(diǎn)蛋白質(zhì)的直接作用方式，是藥物開發(fā)者夢寐以求的事情，避免了蛋白質(zhì)在純化過程中結(jié)構(gòu)的丟失以及人工篩選的緩沖體系和高濃度藥物-蛋白條件帶來的假陽性。

近年來，隨著交叉學(xué)科技術(shù)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用與發(fā)展，化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)在藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和結(jié)構(gòu)模型鑒定中大放異彩。

如下圖所示，其原理是利用具有生物活性的光親和化學(xué)探針（與藥物分子活性類似），在藥物正常使用濃度下，與疾病相關(guān)細(xì)胞或組織孵育，原位快速光交聯(lián)即可將藥物分子探針與蛋白質(zhì)靶點(diǎn)之間的非共價作用轉(zhuǎn)化為共價作用，經(jīng)過靶點(diǎn)蛋白質(zhì)富集，酶切釋放非修飾肽段，選擇性富集藥物分子探針修飾肽段，借助于高分辨生物大分子質(zhì)譜，即可快速確定肽段信息。

由于化學(xué)探針僅能與空間臨近的肽段，即結(jié)合口袋附近的肽段發(fā)生原位交聯(lián)，因此，通過該肽段信息不僅能夠確定靶點(diǎn)信息，同時能夠獲得藥物結(jié)合口袋信息，再借助于分子對接，能夠快速得到藥物與靶點(diǎn)蛋白質(zhì)的結(jié)合模型，供后續(xù)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證與使用。

圖1 活細(xì)胞中，非共價藥物的結(jié)合口袋發(fā)現(xiàn)

近日，廈門大學(xué)林圣彩院士與鄧賢明教授利用化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)揭示了二甲雙胍的分子靶點(diǎn)，研究團(tuán)隊通過對二甲雙胍結(jié)構(gòu)改造，使其具有光交聯(lián)位點(diǎn)。應(yīng)用原位快速光交聯(lián)策略和點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)，利用質(zhì)譜檢測，鑒定出PEN2蛋白上與二甲雙胍相關(guān)的關(guān)鍵活性位點(diǎn)F35和E40。（成果刊已發(fā)表：《Nature》（DOI: 10.1038/s41586-022-04431-8））

圖2二甲雙胍類似物探針捕獲及鑒定結(jié)合口袋過程化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)加速了細(xì)胞內(nèi)代謝物、天然產(chǎn)物、合成藥物等小分子的靶點(diǎn)研究和全新藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，為小分子新藥研發(fā)注入了新的活力，使得原來被認(rèn)為“不可成藥”的蛋白質(zhì)有了成為新的治療靶點(diǎn)的可能。不斷發(fā)展的化學(xué)蛋白組學(xué)技術(shù)已經(jīng)成為了新藥研發(fā)的強(qiáng)大助力，提高了藥物研發(fā)的成功率，將藥物開發(fā)帶入了高速發(fā)展的新紀(jì)元。

武漢研錦生物是一家專為生物制藥領(lǐng)域提供分子動力學(xué)模擬服務(wù)的專業(yè)信息科學(xué)整體解決方案公司，團(tuán)隊成員均為來自海內(nèi)外著名高?；蚩蒲袡C(jī)構(gòu)的研究人員，在藥物和生物體系的分子動力學(xué)模擬方面擁有豐富的經(jīng)驗(yàn)。已經(jīng)獨(dú)立或協(xié)助客戶完成了大量相關(guān)課題，通過實(shí)驗(yàn)和計算相輔相承，很多成果都發(fā)表在生命醫(yī)藥領(lǐng)域的各類著名SCI期刊。我們的研究人員通常要求對生物實(shí)驗(yàn)也有充分的了解，可以通過簡單的描述快速了解項(xiàng)目的情況，并根據(jù)委托方需求，迅速建立一套可行的研究方案。與國內(nèi)外多個高?；蜓芯繖C(jī)構(gòu)有合作，對于一些復(fù)雜問題和新型科研技術(shù)能得到業(yè)內(nèi)專家的幫助和輔助。計算完成之后，可以根據(jù)委托方的需求出具中英文分析報告，協(xié)助中英學(xué)術(shù)論文或?qū)＠膶懽鳌?/span>